Marianne Werefkin wird 1860 in Tula (Russland) in eine aristokratische Familie geboren; ihre Eltern sind die Malerin Elizaveta Daragan und der Infanteriegeneral Wladimir Werefkin. Sie unterstützen das Talent der Tochter, indem sie ihr eine solide künstlerische Ausbildung ermöglichen. Tatsächlich wird Marianne 1880 Privatschülerin von Ilja Repin, dem bekanntesten Vertreter des russischen Realismus. 1883 schreibt sie sich an der Akademie von Moskau ein, seinerzeit unter der Leitung von Illarion Prjanischnikow, einem der wichtigsten Maler der Gruppe der Wanderer (russ. Peredwischniki). Diese setzte sich dafür ein, die Kunst durch Wanderausstellungen unter das Volk zu bringen. Auch Marianne Werefkin stellt in ihr mit Erfolg aus, bevor sie sich den symbolistischen und postimpressionistischen Bewegungen der russischen Avantgarde anschliesst.

1886 wird Marianne Werefkins Vater zum Kommandanten der Peter und Paul Festung in Sankt Petersburg ernannt. Dort begegnet Werefkin 1892 dem jungen Offizier Alexej Jawlensky, der Abendkurse in Repins Akademie besucht. Für beide ist das sowohl in persönlicher als auch in künstlerischer Hinsicht der Beginn einer bedeutungsvollen Beziehung. Marianne Werefkin entscheidet sich, den jungen Künstler zu unterstützen und zu fördern.

1896 übersiedeln die beiden nach München, wo Marianne Werefkin etwa zehn Jahre lang nicht mehr malt, sondern sich dem Kreis widmet, der sich in ihrem Salon trifft, der sich mehr und mehr zu einem Treffpunkt von Intellektuellen und Künstlern der internationalen Avantgarde entwickelt. Hier versammeln und unterhalten sich in lebhaften Diskussionen um die aktuellsten Themen der Kunst Persönlichkeiten wie Wassily Kandinsky, Gabriele Münter, Franz Marc, Paul Klee, Alfred Kubin, Emil Nolde, der Komponist und Maler Arnold Schönberg, der Tänzer Alexander Sacharoff, Sergei Djagilew und viele andere. Das Zentrum der Anlässe ist Marianne Werefkin, die durch ihr ausserordentliches Wissen Impulse für immer neue Dialoge gibt und deren Kenntnisse auch von den Lettres à un inconnu bezeugt werden, ein zwischen 1901 und 1905 geschriebenes Tagebuch, in dem Marianne Werefkin einem imaginären Gesprächspartner ihr Streben nach einer gänzlich neuen Kunst anvertraut.

1906 beginnt sie wieder zu malen, indem sie der Farbe und der Form die expressive Kraft verleiht, die über eine einfache mimetische Darstellung der Realität hinausgeht. 1909 ist sie unter den Gründern der Neuen Künstlervereinigung München und nimmt später an den Ausstellungen des Blauen Reiters teil. Als 1914 der Erste Weltkrieg ausbricht, sind Werefkin und Jawlensky dazu gezwungen, Deutschland zu verlassen. Sie lassen sich zuerst in Saint-Prex am Genfer See nieder; 1917 übersiedeln sie nach Zürich, wo sie im Dada-Milieu verkehren. Dank der hier entstandenen Kontakte zieht das Paar 1918 nach Ascona, wo Marianne Werefkin bis ans Ende ihres Lebens bleibt, während Alexej Jawlensky 1921 nach Wiesbaden (Deutschland) zieht.

In Ascona entwickelt sich Marianne Werefkins Kunst in zwei Richtungen: eine mehr mystische und visionäre und eine, die menschliche und soziale Fragen behandelt. In Ascona, obwohl in Armut lebend, setzt sich die Künstlerin aktiv für kulturelle Belange ein: 1922 ist sie mit Ernst Kempter und Antonio Giugni-Polonia Mitbegründerin des Gemeindemuseums, dessen Sammlung durch die Schenkung eigener Werke der in Ascona arbeitenden Künstler entsteht. Darauf folgt 1924 die Gründung der internationalen Künstlergruppe Der Grosse Bär, mit der sie regelmässige Ausstellungen in Ascona, aber auch in der deutschen und französischen Schweiz veranstaltet. Über die künstlerischen Tätigkeiten hinaus integriert sich Marianne Werefkin völlig in das Leben des kleinen Dorfes. Sie steht der lokalen Bevölkerung sehr nah, die sie zur "žnonna" (dt. Grossmutter) von Ascona ernennt. In Folge gesundheitlicher Probleme, die sich mit der Zeit verschlechtern, stirbt Marianne Werefkin 1938 in Ascona.